Forschung und Lehre

Forschungsprojekte

Bedeutung der HER-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen für die Behandlung des Mammakarzinoms

Funktionelle und quantitative Untersuchungen von HER-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) sind wesentlicher Bestandteil in der AG. Diese membranständig exprimierten Moleküle regulieren im gesunden Organismus Entwicklungs- und Differenzierungsprozesse. Tumorpathologisch spielen sie eine Rolle bei der Karzinogenese, Tumorprogression und Metastasierung. Die HER-RTK sind posttranslational stark regulierte Moleküle, die auf zellulärer Ebene Einfluss auf Proliferation und -wachstum, Migration und Adhäsion, aber auch auf Zellüberleben bzw. -tod ausüben.

Die vier verwandten Rezeptoren EGFR, HER2, HER3 und HER4 zeichnet ein großes Potential zur Molekülinteraktion untereinander, aber auch mit anderen, membranständigen Molekülen aus (laterale o. horizontale Signaltransduktion), wodurch sie zahlreiche, intrazelluläre Signalwege triggern (vertikale Signaltransduktion). Damit stellen sie ein komplexes, funktionelles System dar, das tumortherapeutisch genutzt werden kann (Antigen-spezifische Therapien). Die komplexen Wechselwirkungen der HER-Rezeptoren nicht nur untereinander, sondern auch mit anderen Rezeptor- und Signalsystemen ermöglicht diverse Ansätze für die Therapieoptimierung und die Entwicklung neuer Strategien.

Die Humanisierte Tumormaus (HTM) ­­– ein präklinisches In-vivo-Modell für Therapiestudien

Viele Behandlungsansätze für die Tumortherapie zeigen im reinen Mausmodell große Wirksamkeit, die sich dann allerdings in den anschließenden klinischen Studien am Patienten nicht bestätigen lässt. Dies hat zur Folge, dass nur ein Bruchteil der neu entwickelten Medikamente oder Therapieverfahren eine Zulassung für den klinischen Einsatz erhalten. Insbesondere neue Immuntherapien zeigen ein großes klinisches Potential, aber die funktionellen Unterschiede des Immunsystems zwischen den Spezies Maus und Mensch erlauben häufig keine direkte Übertragbarkeit („Translation“) der im reinen Mausmodell gewonnenen Erkenntnisse.

Daher haben wir 2011 ein „human-ähnliches“ Mausmodell entwickelt, das sowohl ein menschliches Immunsystem ausbildet, als auch humanes Tumorwachstum zeigt und damit eine bessere Übertragbarkeit und Testung von neuen therapeutischen Ansätzen erlaubt. Auf Basis von humanisierten Tumormäuse (HTM) haben wie beispielsweise Therapieeffekte von IL-15, CX3CL1 und tumorspezifischen Antikörpern auf humane Tumore in Gegenwart einer humanen Immunzellaktivität untersuchen können. Neue diagnostischer Verfahren, wie z. B. der Einsatz von Kontrastmitteln in der Ultraschall-basierten Tumordiagnostik können wir in diesem Modell erfolgreich anwenden. Derzeit wird das HTM Modell bei uns für die Evaluation verschiedener Therapieansätze inklusive ein neoadjuvanten Tumorbestrahlung verwendet.

Die endokrine Therapie in Abhängigkeit des HER4-Rezeptors und in Kombination mit einem anti-HER4 -Rezeptor Targeting

Die häufigste Brustkrebserkrankung ist das Hormonrezeptor-positive Mammakarzinom, bei dem das Tumorwachstum Östrogen-abhängig reguliert wird. Betroffene Patientinnen und Patienten erhalten in vielen Fällen eine Langzeittherapie mit Tamoxifen, einer Substanz, die die Aktivität des Östrogenrezeptors inhibiert und damit das Tumorwachstum stoppen soll. Häufig wird das Wachstum der entarteten Zellen jedoch nicht ausreichend gebremst und es entsteht eine Resistenz gegenüber dieser Behandlung. Daher ist es wichtig, biologische Marker zu finden, mit deren Hilfe einerseits das zu erwartende Ansprechen auf eine eingesetzte Therapie vorhergesagt werden kann, und die andererseits selbst als therapeutische Zielstrukturen nutzbar sind. Damit ließe sich der Therapieerfolg bei jeder Patientin und jedem Patienten ganz individuell verbessern.

Der Arbeitsgruppe ist es gelungen, einen Marker zu identifizieren, der die Hormontherapie mit Tamoxifen offensichtlich stark beeinflusst. Kann dieser Marker, der sogenannte HER4-Rezeptor, auf den Tumorzellen nachgewiesen werden, ist die Behandlung mit Tamoxifen weit weniger effektiv, als wenn die Tumorzellen dieses Oberflächenmolekül nicht aufweisen. Damit könnte man bei einem positiven Nachweis des HER4-Biomarkers auf eine möglicherweise effizientere, alternative Therapie umsteigen oder den HER4-Rezeptor selbst ebenfalls therapeutisch angreifen. Nun werden die zell- und molekularbiologischen HER4-abhängigen Mechanismen genauer untersucht, die für einen unzureichenden Therapieerfolg mit Tamoxifen verantwortlich sind.

Weiterführende Informationen finden Sie hier: 20.05.2021 | Universität Regensburg | Wilhelm Sander-Stiftung fördert Forschung zur Behandlung von Brustkrebserkrankungen

Tumorbestrahlung in Kombination mit zielgerichteten und Immuntherapien

Ein Großteil der Mammakarzinome ist wenig immunogen, weswegen bei vielen Patientinnen kaum eine körpereigene Tumorabwehr stattfindet. Bei anderen Mammakarzinomen wird eine immunologische Tumorabwehr durch die Tumozell-assoziierte Expression von sog. Immuncheckpoint-Molekülen, wie z. B. PD-L1, unterbunden. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass eine Strahlentherapie die körpereigene Immunabwehr stimulieren, bzw. die Effizienz einer Immuncheckpoint Therapie (anti-PD-L1) steigern kann. Bislang findet eine Bestrahlung des sog. Tumorbetts aber üblicherweise in der adjuvanten Situation, also nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors statt.

Mit unserer Projektarbeit beabsichtigen wir im präklinischen Ansatz Bedingungen für eine Bestrahlung des Primärtumors vor dessen Exzision zu evaluieren, die zu einer gesteigerten Freisetzung von tumorspezifischen Neoantigenen und damit zur Stimulation einer Immunabwehr führen. Eine Tumorbestrahlung dürfte damit einer körpereigenen Vakzinierung mit Patienten-spezifischen Tumorantigenen gleichkommen und effizient antigenspezifische (z. B. zytotoxische) Immunzellen stimulieren. Gleichzeitig wird ein „Immungedächtnis“ (memory Zellen) induziert, wodurch auch langfristig eine körpereigene Immunabwehr gewährleistet wäre. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass eine Bestrahlung direkt aber auch indirekt (aufgrund von Immunzell-Aktivierung) zu einer vermehrten PD-L1 Expression führen kann. Damit ist zu erwarten, dass eine Primärtumorbestrahlung auch die Effizienz einer extern nachgeschalteten Immuntherapie (anti-PD-L1) verstärkt. Die Untersuchungen sollen im „Humanisierten Tumormaus Modell“ (HTM), das sich durch ein humanes Tumorwachstum in Gegenwart eines humanen, funktionellen Immunsystems auszeichnet, durchgeführt werden.

Bedeutung von nicht-codierender RNA

für die Prognose und Therapie von Tumoren des Ovars, der Brust und des Endometriums.

Seit wenigen Jahren ist bekannt, dass nur ein kleiner Teil der menschlichen Gene als Vorlage dient für die Herstellung von Proteinen (z.B. für Strukturproteine wie Kollagen oder für Enzyme). Ein großer Teil der menschlichen DNA besteht demnach aus Genen, die nicht für Proteine kodieren, sondern die als Vorlage für die Bildung verschiedener RNA Typen dienen, und die daher nicht-codierende RNAs (ncRNAs) genannt werden. Diese ncRNAs sind sehr wichtig, da sie die Aktivität Protein-kodierender Gene regulieren können.

In diesem Forschungsprojekt untersuchen wir, welche ncRNAs für die Diagnose, Prognose, vor allem aber für die Therapie von gynäkologischen Tumorerkrankungen verwendet werden könnten. Es besteht nämlich die Möglichkeit, ncRNAs gezielt zur Tumortherapie einzusetzen. Dies ist eine völlig neuartige Methode der Krebstherapie, die sich aber noch in der Entwicklung befindet, und die daher frühestens in 10 Jahren in der Klinik eingesetzt werden kann. Zusätzlich erforschen wir, welche ncRNAs den Erfolg aktueller Therapieformen weiter steigern könnten.

Rolle von Adipokinen in gynäkologischen Krebserkrankungen

Adipokine sind bioaktive Substanzen, die von Fettzellen in die Blutbahn abgegeben werden. Diese können viele Vorgänge im menschlichen Körper beeinflussen, wie etwa die Entstehung von Diabetes, aber auch die Entstehung von Krebs wie dem Ovarialkarzinom. Es gibt Adipokine, die einen günstigen Effekt auf den menschlichen Körper haben und die Entstehung verschiedener Erkrankungen ausüben und solche, die eine ungünstige Wirkung haben. Das Ziel unserer Forschungsarbeit ist es, die Bedeutung bestimmter Adipokine bei der Entstehung von Tumoren besser zu verstehen. Es sollen solche Adipokine identifiziert werden, die einen günstigen Einfluss auf die Entstehung und das Wachstum von Tumoren haben, und die daher in Zukunft als neue Therapieform nutzbar sein könnten.

Wirkung von Östrogen bei gynäkologischen Krebserkrankungen: Neue Ansatzpunkte zur Optimierung der Tumortherapie

Die Wirkung von Östrogen bei bestimmten Formen von Brustkrebs ist seit langem bekannt. Diese wird vor allem durch die Bindung von Östrogen an ein Protein ausgelöst, das Östrogen-Rezeptor alpha (a) genannt wird, der das Wachstum des Tumors begünstigt.  Dieser Rezeptor kann in der heutigen Tumortherapie gezielt und erfolgreich blockiert werden.

Das Hauptziel unserer Forschungsarbeit der letzten Jahre war die Klärung der Frage, ob zwei andere, erst später entdeckte Östrogen-Rezeptoren, als neue Ziele zur Optimierung der personalisierten und gerichteten Tumortherapie geeignet sind. Dabei handelt es sich um den Östrogen-Rezeptor beta (b) und ein Rezeptor-Protein namens GPER-1. Wir konnten zeigen, dass Östrogen-Rezeptor b im Gegensatz zur a-Form eher günstig auf Tumore der Brust und der Eierstöcke wirkt, da er in der Lage zu sein scheint, das Wachstum dieser Tumore zu verlangsamen. Wie unsere Daten zeigten, könnte daher die gezielte Aktivierung von Östrogen-Rezeptor b eine wirksame Therapie-Möglichkeit sein. Dies wäre vor allem eine gute Option für solche Brustkrebs-Formen, bei denen Östrogen-Rezeptor a als Therapie-Ziel fehlt. Mittlerweile laufen in den USA bereits klinische Studien, die auf der Aktivierung von Östrogen-Rezeptor b in diesen Formen von Brustkrebs basieren. Die Ergebnisse dieser Studien werden mit Spannung erwartet, denn dann zeigt sich, ob in Zukunft die Aktivierung von Östrogen-Rezeptor b als wirksame Therapieform eingesetzt werden kann.

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